O colesterol é derivado da Acetil CoA Citossólica
A maioria das células animais são capazes de sintetizar colesterol,
a formação de colesterol só e substancialmente ativa nas células
hepáticas. A função das lipoproteínas em parte esta associada a
veiculação do colesterol à dieta e derivado do fígado para o restante
das células do corpo.
A descoberta de que todos carbonos provêm do Acetil CoA usando
marcadores radioativos, foi o principio da descoberta da síntese de
colesterol. Outro fato foi a descoberta que o intermediário na
biossíntese do Colesterol é o esqualeno e que é formado a partir do
Isopreno.
Acetato (C2) ---> Isoprenóide (C5) ---> Esqualeno(C30) ---> Colesterol (C27)
Estrutura do isopreno
O colesterol é sintetizado a partir da acetil CoA citossólica, que é
transportada da mitocôndria pelo sistema de transporte do citrato,
sendo também usada na síntese de ácidos graxos é metabólito importante na
ramificação da via da biossíntese de lipídios.
A condensação sequencial de 3 moléculas de Acetil CoA ,com formação do
intermediário HMG CoA (Hidroximetilglutaril CoA) levando a formação do
Mevalonato, é o primeiro estágio na formação do colesterol e as etapas
de condensação são catalisadas por isoenzimas citossólicas de enzimas
mitocondriais envolvidas na formação de corpos cetônicos.
Reações iniciais da biossíntese de colesterol levando à formação de
m evalonato
A HMG CoA redutase, interconversível e inativada por fosforilação,
catalisa a redução do HMG CoA a Mevalonato limita a velocidade da via
global da síntese de Colesterol. A Insulina aumenta a atividade da
redutase e o Glucagon tem efeito inverso, embora as etapas entre
recepção hormonal e o estado de fosforilação permanecem
desconhecidos.
Moléculas de Acil CoA de cadeia longa causam inibição da enzima
podendo
levar a efeito alostérico direto na enzima ou de efeito de cinase que
catalisa a fosforilação e a inibição resultante da HMG CoA redutase. A
atividade de HMG CoA redutase também é controlada pela concentração de
colesterol, maiores concentrações levam a formação de derivados do
colesterol que inibem a enzima alostericamente. Os altos níveis de
derivados levam a um aumento de degradação e diminuição da síntese da
enzima.
Veja como a HMG-COA redutase é regulada
O Mevalonato é convertido a Isopentenil pirofosfato em várias etapas
catalisadas por enzimas resultando na sua fosforilação, uma segunda
fosforilação e descarboxilação.
Formação de isoprenil pirofosfato
Uma isomerase catalisa a conversão do isopentenil pirofosfato a seu
isômero, diametilalil pirofosfato, que se condensa, cabeça - cauda,
como isopentenil pirofosfato formando o geranil pirofosfato. A
condensação de 2 moléculas em C5 para formação de um ionte carbônio, intermediário
da dimetilalil pirofosfato, que é atacado pelo isopentenil
pirofosfato.
Esta reação é repetida: C10 , geranil pirofosfato condensa cabeça com
cauda com o o iospentenil pirofosfato formando farnesil pirofosfato,
C15. duas moléculas de farnesil condensam-se do mesmo modo formando o
esqualeno, C30.
Um intermediário, lanosterol, acumula-se em grandes quantidades em
células ativando a síntese de Colesterol. As etapas entre esqualeno e
lanosterol envolve adição de oxigênio seguida de ciclização da cadeia
formando um núcleo esteróide com quatro anéis. A conversão do
lanosterol ao colesterol ocorre por via de múltiplas etapas envolvendo
deslocamento de metilas, oxidações e descarboxilações.
Veja um esquema da sintese do colesterol
Diversidade de produtos relacionados ao colesterol e a via metabólica
de síntese de colesterol
O metabolismo do colesterol é a fonte de um grande número de outros
constituintes celulares. O isopentenil pirofosfato é precursor de um
grande número de produtos, como vitaminas lipossolúveis A, E e K e a
ubiquinona em células animais, e terpenos, plastoquinona e fitol,
cadeia lateral da clorofila, em vegetais.
O colesterol é precursor de sais biliares que facilitam a digestão de
gorduras; vitamina D que estimula a captação de Ca 2+ pelos
intestinos;hormônios esteróides tais como testorona, estradiol e esteróides
que controlam o equilíbrio salino. O principal produto da síntese de
esteróis é o próprio Colesterol, que modula a fluidez da membrana e é
um componente essencial da membrana citoplasmática das células animais.
Transporte do colesterol.
O colesterol e outros lipídios orgânicos são transportados no sangue,
para locais específicos, por lipoproteínas. O triacilgliceróis
exportados pelo intestino são carreados por quilomícrons e
hidrolizados por lipases das paredes dos capilares dos tecidos alvo. O
Triacilgliceróis são exportados do fígado por VLDL (lipoproteína de
muito baixa densidade), que depois de liberar o seu conteúdo é
convertida em IDL (Lipoproteína de densidade intermediária), e
depois em LDL (Lipoproteína de baixa densidade ). A IDL e LDL carreiam
esteres de colesterol (principalmente linoleato de colesterila), a LDL e
captada por células Hepáticas e de tecidos periféricos por endocitose
mediada por receptor de LDL por receptor. O receptor de LDL, atravessa
a membrana plasmática, liga a LDL e participa da sua entrada. A ausência
do receptor na forma homozigotica de hipercolesterolemia familiar leva
a um aumento de LDL- colesterol, deposição de colesterol na paredes de
vasos sangüíneos e ataques cardíacos em crianças.
Veja um esquema de uma lipoproteína do plasma
Veja uma animação super interessante de como que as lipoproteínas de transporte viajam pelo sangue clicando aqui.
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