Regulação da Síntese do Glicogênio
A glicogênio sintase é uma enzima tetramérica consistindo de 4 subunidades idênticas. A atividade desta enzima é regulada por fosforilação de resíduos de serina nas subunidades proteícas. A fosforilação da enzima reduz a atividade "favorável" da UDP-glicose. Quando no estado não fosforilado, a glicogêno sintase não requer glicose-6-fosfato como um ativador alostérico; quando fosforilada, ela requer. As duas formas da glicogênio sintase são identificadas pela mesma nomenclatura como usadas para a glicogênio fosforilase. A forma não-fosforilada e mais ativa é a a-sintase e a fosforilada e dependente da glicose-6-fosfato fosforilada é a b-sintase.
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Os efeitos da PKA no PP1 são os mesmos descritos sobre a regulação da glicogênio fosforilase. As outras enzimas mostradas para diretamente glicogênio sintase fosforilada são a proteína cinase 3 (GSK-3) e duas formas da caseína cinase (CK-I e CK-II). A enzima PKC é ativada por íons Ca2+ e por fosfolipídeos, primariamente diacilglicerol (DAG). O DAG é formado pela hidrólise receptor-mediada de fosfatidilinositol bifosfato (PIP) de membrana.
A fosforilação da sintase ocorre em resposta `a ativação hormonal da PKA. Uma das maiores atividades cinase na sintase é a sintase fosforilase; contudo, pelo menos cinco enzimas adicionais foram identificadas que fosforilam a glicogênio sintase diretamente. uma das enzimas é a própria PKA, uma importante enzima que é ativa independentemente do aumento dos níveis de AMPc. Esta enzima é a glicogênio sintase cinase 3 (GSK3). Cada evento de fosforilação ocorre em resíduos distintos de serina, o que pode resultar em um estado progressivamente aumentado de fosforilação da sintase.
A atividade da glicogênio sintase pode também ser afetada pela ligação da epinefrina a receptores a-adrenérgicos através de uma via semelhante à descrita sobre a regulação da glicogênio fosforilase.
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Quando estimula-se receptores a-adrenérgicos ocorre um aumento na atividade de PLC com um resultante aumento na hidrólise de PIP2. Os produtos da hidrólise são DAG e IP3. Conforme descrito para a glicogênio fosforilase, DAG e os íons Ca2+ liberados pelo IP3 ativado por PKC, a qual fosforila e inativa a glicog6enio sintase. respostas adicionais por cálcio são a ativação da proteína cinase depentente de calmodulina que também fosforilam a glicog6enio sintase.
Os efeitos destas fosforilações são:
1)Afinidade decrescente da síntese por UDP-glicose;2) Afinidade decrescente da síntese por glicose-6-fosfato;3) Afinidade crescente da síntese por ATP e Pi.
A reconversão da sintase-a requer fosforilação. Isto é realizado predominantemente pela proteína fosfatase-1 (PP1), a mesma fosfatase envolvida na defosforilação da fosforilase.
A atividade da PP1 é também afetada pela insulina, o hormônio pancreático exerce um efeito oponente que o causado pelo glucagon e epinefrina. isto torna-se óbivio, uma vez que o papel da insulina é aumentar a captação de glicose do sangue.
