Câncer
e Envelhecimento
Lesões causadas no DNA e outras macromoléculas induzidas
por espécies de oxigênio reativas têm atraído
considerável interesse nos anos rescentes e gerado extensiva discussão
na relevância dos danos espontâneos causados no DNA relacionados
ao envelhecimento e câncer.
O xeroderma pigmentoso, uma rara doença de pele nos seres humanos,
é geneticamente transmitido como um caráter genético
e o paciente possui susceptibilidade à luz ultravioleta (UV). Nestes
pacientes, cânceres de pele se desenvovlem em vários locais.
Muitos morrem antes de completar 30 anos por metátases destes tumores
malignos na pele.
Os estudos de fibroblastos de pacientes com esta doença revelaram
um defeito bioquímico em forma de doença. Nos fibroblastos
normais, metade dos dímeros de pirimidina produzidos pela radiação
UV são excisados em menos de 24 horas. Por outro lado, quase nenhum
dímero é excisado neste intervalo de tempo em fibroblastos
derivados de pacientes com xeroderma pigmentoso. estes estudos mostram
que o xeroderma pigmentoso pode ser produzido por um defeito na exonuclease
que hidrolisa o arcabouço do DNA próximo a um dímero
de pirimidina. As drásticas consequências clínicas
deste defeito enzimático salientam a importância crítica
do reparo de DNA.
Em 1895, a costureira de Alfred Warthin lhe disse que ela iria morrer jovem
por causa de câncer de cólon ou órgãos femininos
porque a maioria dos membros de sua família morria destes tipos
de câncer. sua premonição foi correta: ela morreu de
carcinoma no útero. Warthin estudou a família dela e observou
que de fato os seus membros familiares tinham alta susceptibilidade
ao câncer. Estudos subsequentes mostraram que este distúrbio
genético, chamado de câncer colorretal sem polipose hereditário
(HPPC) não é raro. Uma em cada 200 pessoas é afetada
no mundo. O HPPC resulta de um reparo defeituoso de mau pareamento
do DNA (MIsmatch Repair). As mutações em dois genes, chamados
de hMSH2 e hMLH1, contribuem para a maioria dos casos desta predisposição
ao câncer.O achado marcante é que estes genes são as
contrapartes humanas de Mut S e Mut L de E.coli. Parece provável
que as mutações nestes dois genes importantes deste tipo
de reparo geram um acúmulo de mutações no genoma celular.
Com o tempo, os genes importantes para o controle da proliferaçzãão
celular tornam-se alterados, resultando no câncer.