P53 e o checkpoint
Células expostas a vários agentes danosos ao DNA respondem, invariavelmente, com um atraso no ciclo celular. Por exemplo, após a exposição a radiação ionizante, o atraso transitório observado em G1 e G2 parece prover tempo para o reparo do dano antes que a célula reinicie a síntese replicativa de DNA e/ou inicie a mitose. Uma falha no reparo ao dano em DNA pode resultar em propagação de lesões mutagênicas e contribui para o acúmulo progressivo de mudanças genéticas envolvendo transformações neoplásicas. Numerosos estudos indicam que p53 possui um papel central na regulação do checkpoint da fase G1 em resposta ao dano no DNA de células de mamíferos.Algumas observações sugerem que o checkpoint em G1 mediado por p53 deve envolver a inativação de genes efetores. Um segundo gene cuja expressão é regulada por p53 é o gene p21 CIP1/WAF1; o produto deste gene, p21, inibe a atividade de cinases dependentes de ciclinas necessária para a transição entre G1 e S.
O checkpoint de G1 mediado por p53 pode ser alterado por várias vias diferentes, incluindo mutações deste gene, por expressão de certas proteínas celulares ou virais que interagem diretamente com p53 e interfere com sua função de transativação, assim como por outros mecanismos que afetam a ativação ou inativação de componentes das vias de crescimento controladas por p53. Por exemplo, a super expressão da proteína MDM2 em células RKO resulta em interação de p53 e MDM2 e perda de transativação e checkpoint em G1 mediado por p53, em resposta a irradiação. Células de indivíduos com ataxia-talangiectasia (AT) mostram uma resposta anormal a irradiação, doses elevadas de irradiação são requeridas para a indução de p53 nestas células, comparadas às células normais. Tem sido sugerido que o produto do gene ATM seja requerido para a indução e/ou fosforilação da proteína p53.
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