Chin L, Artandi SE, Shen Q, Tam A, Lee SL, Gottlieb GJ, Greider CW, DePinho RA
Telomeros são estruturas nucleoproteicas que possuem função crítica na proteção das extremidades dos cromossomos. Sua síntese e manutenção do seu tamanho depende da telomerase (transcriptase reversa) compreendica em uma subunidade catalítica e um componete de RNA.
Em células humanas o tamanho crítico do telômero é alcançado quando se induz senescência celular. O sinal do telômero que ativa esta senescência opera através da RB e p53. A diminuição do telômero na ausência da telomerase tem um papel crítico na sinalização da entrada em senescência.
Células deficientes em Rb e p53 tiveram crescimento celular além dos limites de Hayflick resultado de uma severa diminuição do telômero.
A disfunção do telômero e a instabilidade genética repreentam um mecanismo de supressão do tumor, o que e;imina células pré-malignas.
A noção de que a função do telômero pode ser requerida para imortalização é suportada pela frequente ativação da telomerase ou pelo mecanismo baseado em recombinação em canceres humanos.
Para explorar os efeitos dos danos dos telômeros in vivo, ratos deficientes em telomerase foram gerados pela deleção do gene mTR. A dmininuição do telômero e a instabilidade genética em ratos mTR-/- é associada em deleção de células germinativas em testículos , células uterinas e atrofi das vilosidades intestinais, diminuiç~qo das respostas mitogenicas de linfócitos, diminuição reversa hematopoietica e dermatite ulcerativa. O efeito básico parece ser apoptose, mas pode envolver defeitos proliferativos ou uma combinação com apoptose.
Ratos mTR-/- com idade e gerações avançadas tiveram um aumento na incidência de câncer. Obervou-se aumento da instabilidade genética causada pelo encurtamento do telômero, fuão cromossomal e loss cromossomal.
A p53 é um supressor de tumor que seve para proteger a célula de uma variedade de estreesses genotóxicos e ambientais, incluindo dano no DNA, hipoxia, depleção de nucleotídeos e sinais de crescimento inapropriados ativados por oncogenes.
A indução de uma quebra no DNA por radiáção ionizável ou quimeoterapia genotoxica leva a uma rápida estabilização da p53 através da fosforilação da sua região N terminal. Isto resulta em um bloqueio do ciclo celular via indução transcripcional da p21 ou apoptose.